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がん


変異型IDH1/2に対する特異抗体シリーズ

　

近年、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（IDH1/2）の変異に関する報告がグリオーマや急性骨髄性白血病（AML）、さらには前立腺がんや骨肉腫などの種々のがんにおいて相次いでいます。

IDH1/2に生じる変異は様々であり、当社では各種の変異型 IDH1/2に対する特異的なモノクローナル抗体を取り揃えています。多くの抗体が免疫組織染色にて使用可能です。特に病理検体において腫瘍占有比率が低い場合にその威力を発揮します。また免疫組織染色だけでなく、ウェスタンブロッティングや免疫沈降にもご使用頂けます。

IDH変異が確認されるがん




IDH抗体一覧

IDH1

Code No. 製品名 クローン
D299-3 Anti-IDH1-R132H (Human) mAb HMab-1
D300-3 Anti-IDH1-R132S (Human) mAb SMab-1
D331-3 Anti-IDH1-R132G (Human) mAb GMab-1
D309-3 Anti-IDH1 mAb RMab-3
D336-3 Anti-IDH1 mAb RcMab-1

IDH2

Code No. 製品名 クローン
D328-3 Anti-IDH2-R172K (Human) mAb KMab-1
D337-3 Anti-IDH2-R172M (Human) mAb MMab-1
D338-3 Anti-IDH2-R172W (Human) mAb WMab-1
D330-3 Anti-IDH2 mAb KrMab-3

IDH1/2

Code No. 製品名 クローン
D332-3 Anti-Mutated IDH1/2 (Human) mAb MsMab-2


IDH抗体データ

IDH1

Anti-IDH1-R132H (Human) mAb
Code No. クローン アイソタイプ 容量
D299-3 HMab-1 Mouse IgG1κ 100 µg/100 µL
抗IDH1-R132Hモノクローナル抗体 免疫組織染色 Western Blot データ



Anti-IDH1-R132S (Human) mAb
Code No. クローン アイソタイプ 容量
D300-3 SMab-1 Mouse IgG1κ 100 µg/100 µL
抗IDH1-R132Sモノクローナル抗体 免疫組織染色 Western Blot データ



Anti-IDH1 mAb
Code No. クローン アイソタイプ 容量
D309-3 RMab-3 Mouse IgG1κ 100 µg/100 µL
抗IDH1モノクローナル抗体 免疫組織染色 Western Blot データ




IDH2

Anti-IDH2-R172M (Human) mAb
Code No. クローン アイソタイプ 容量
D337-3 MMab-1 Rat IgG2bκ 100 µg/100 µL
抗IDH2-R172Mモノクローナル抗体 免疫組織染色 Western Blot データ



Anti-IDH2-R172W (Human) mAb
Code No. クローン アイソタイプ 容量
D338-3 WMab-1 Rat IgG2bκ 100 µg/100 µL
抗IDH2-R172Wモノクローナル抗体 免疫組織染色 Western Blot データ




IDH1/2

Anti-Mutated IDH1/2 (Human) mAb
Code No. クローン アイソタイプ 容量
D332-3 MsMab-2 Rat IgG2aκ 100 µg/100 µL
抗変異型IDH1/2モノクローナル抗体 Western Blot データ



IDH 1/2変異とがん

IDHとは？

クエン酸回路とIDHIsocitrate dehydrogenase (IDH：イソクエン酸デヒドロゲナーゼ）は、イソクエン酸とα-ケトグルタル酸とを相互に変換する酸化還元酵素です。ヒトではIDH1（細胞質型・NADP+依存性）、IDH2（ミトコンドリア型・NADP+依存性）、IDH3（ミトコンドリア型・NAD+依存性）の3つのサブタイプが知られています。 近年さまざまながんにおいて報告されているIDHの変異は IDH1と IDH2であり、IDH3では報告がありません。


IDH変異とグリオーマ

IDH変異と予後IDHの変異はまずグリオーマにて発見されました。WHO分類のgrade II、IIIのグリオーマや低グレードのグリオーマから進行したgrade IVの最も悪性度の高いグリオブラストーマ（secondary glioblastoma）において、高頻度に点突然変異が見られます1) 11)。一方で、グリオブラストーマとして初発するグリオーマ（primary/de novo glioblastoma）ではほとんど変異が検出されません。さらに、臨床的に大事なことは、変異型 IDH1/2が検出されるグリオーマの予後は、野生型 IDH1/2の予後よりも格段に良いことです。そのため、IDHの変異解析はグリオーマの予後予測に有用であるとされています2)。また変異型 IDH1/2は、α-ケトグルタル酸を2-ヒドロキシグルタル酸（2-HG）に変換する酵素活性を得ることが明らかとなっています3) 4)。2-HGとグリオーマの関連は古くから知られています。2-HGはOncometabolite（癌代謝物）であり、細胞内の蓄積がエピゲノムの変化を誘導し、がん化を促進する可能性が示唆されています5) 6)。

一方で、IDHに変異を有するグリオーマ患者がIDHに変異のないグリオーマ患者に比べて予後が良いことの理由については議論が続いています。変異型IDH1/2を有する癌細胞はIDHに変異を持たない癌細胞に比べて放射線への感受性が高いことが報告されています7)。またKRASやEGFRなどのがんのドライバー変異はIDH野生型のグリオーマで高頻度に見られるのに対し、変異型IDHを有するグリオーマでは稀です。いずれにしてもIDH変異の有無でグリオーマを分類することが予後診断や適切な治療につながることが期待されます。


グリオーマ以外のがんで見られるIDH変異

IDH変異はグリオーマに限らず、他のがんでも発見されています。急性骨髄性白血病（AML）ではIDH2においてR140Q変異やR172K変異がみられます。IDH1においてもR132変異（R132H, R132C, R132S, R132G）が報告されています。
軟骨肉腫ではIDH1–R132 （R132C, R132H, R132G, R132S, R132L）やIDH2–R172（R172S, R172M, R172G, R172K） に変異が確認されています12)。グリオーマ同様、癌代謝物である2–HGの蓄積が報告されています8)。多発性の血管性腫瘍を伴う内軟骨種のマフッチ症候群や多発内軟骨腫を特徴とするオリエ病においてもＩＤＨに変異が見つかっています13)。
また最近では骨肉腫におけるＩＤＨ2変異 （IDH2-R172S） がダイレクトシーケンスならびに抗体による組織染色で確認されています14)。
その他にも、B細胞急性リンパ芽球性白血病 (B-ALL)、骨髄異形成症候群 (MDS)、肝内胆管がん、メラノーマ、大腸がん、甲状腺がん、前立腺がんでも変異型IDH1/2が発見されています。

変異型IDH1/2に対する低分子阻害薬の研究も進み、がん治療において効果が期待されます9) 10)。個別化医療の視点からも、変異型IDH1/2の研究はますます注目されています。


参考文献

  • Parsons DW et al. An Integrated Genomic Analysis of Human Glioblastoma Multiforme. Science. 321, 1807-12 (2008) PMID:18772396
  • Yan H et al. IDH1 and IDH2 mutations in gliomas. N Engl J Med. 360, 765-73 (2009) PMID:1922s8619
  • Dang L et al. Cancer-associated IDH1 mutations produce 2-hydroxyglutarate. Nature. 462, 739-44 (2009) PMID:19935646
  • Ward PS et al. The common feature of leukemia-associated IDH1 and IDH2 mutations is a neomorphic enzyme activity converting alpha-ketoglutarate to 2-hydroxyglutarate. Cancer Cell. 17, 225-34 (2010) PMID:20171147
  • Lu C et al. IDH mutation impairs histone demethylation and results in a block to cell differentiation. Nature. 83, 474-78 (2012) PMID:22343901
  • Turcan S et al. IDH1 mutation is sufficient to establish the glioma hypermethylator phenotype. Nature. 483, 479-83 (2012) PMID:22343889
  • Li S et al. Overexpression of isocitrate dehydrogenase mutant proteins renders glioma cells more sensitive to radiation. Neuro Oncol. 15, 57-68 (2013) PMID: 23115158
  • Dinardo CD et al. Serum 2-hydroxyglutarate levels predict isocitrate dehydrogenase mutations and clinical outcome in acute myeloid leukemia. Blood 121, 4917-24 (2013) PMID:23641016
  • Wang F et al. Targeted inhibition of mutant IDH2 in leukemia cells induces cellular differentiation. Science. 340, 622-26 (2013) PMID:23558173
  • Rohle D et al. An inhibitor of mutant IDH1 delays growth and promotes differentiation of glioma cells. Science. 340, 626-30 (2013) PMID:23558169
  • Hartmann C et al. Type and frequency of IDH1 and IDH2 mutations are related to astrocytic and oligodendroglial differentiation and age: a study of 1,010 diffuse gliomas. Acta Neuropathol. 118, 469-74 (2013) PMID:19554337
  • Amary MF et al. IDH1 and IDH2 mutations are frequent events in central chondrosarcoma and central and periosteal chondromas but not in other mesenchymal tumours. J. Pathol. 224, 334-43 (2011) PMID:21598255
  • Moriya K et al. IDH2 and TP53 mutations are correlated with gliomagenesis in a patient with Maffucci syndrome. Cancer Sci. 105, 359-62 (2014) PMID:24344754
  • Liu X et al. Isocitrate dehydrogenase 2 mutation is a frequent event in osteosarcoma detected by a multi-specific monoclonal antibody MsMab-1. Cancer Med. 2, 803-14 (2013) PMID:24403254