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RNA結合タンパク質


mRNA品質管理機構

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mRNAが核内でDNAから転写されリボソームで翻訳されるまでの間には、様々な品質管理・制御機構が介在しています。これらのプロセスにおいて中心的な役割を担っているのがRNA結合タンパク質(RBP)であり、機能的に関連性のあるmRNA群の細胞内挙動をクラスター形成を介して制御していると考えられています。


プロセシング

プロセシングゲノムから転写された前駆体mRNA
(pre-mRNA)は、5' 末端のキャッピング、3' 末端の切断およびポリA鎖の付加、スプライシングといったRNAプロセシングを受けて成熟mRNAとなります。スプライシングでは、イントロン(intron)配列が除去されてエキソン(exon)部分が連結されます。様々なRBPが関わることでオルタナティブスプライシングが誘発され、
タンパク質のバリエーションが増えています。


輸送

核内で転写され、一連のプロセシング(5'-キャッピング、スプライシング、3'-ポリアデニレーション)を受けたmRNAは、TAPやRanGTP、及び様々なRBPを介して細胞質へと輸送されます。RNAの核から細胞質への輸送は厳密に制御されており、RBPはこの品質管理機構においても重要な役割を担っています。


安定化・分解制御

AU-rich element (ARE) は、おもにmRNAの3'-UTRに存在するアデノシン(A)とウリジン(U)に富んだ領域です。endonuclease活性を有するRBPがこの領域に結合することでmRNAの分解が開始されます。癌遺伝子やサイトカインなど、外部刺激に対する応答因子、いわゆるearly response geneのmRNAの半減期が短いのは、これらのmRNAにAREが多く存在していることに起因します。HuRなど、ある種のRBPはAREに結合し、endonucleaseのアクセスを阻害することで標的mRNAの安定性を制御しています。この他にも、mRNAの安定化・分解にかかわるcis-elementは複数知られており、様々な機能をもつRBPがこれらの領域に結合することで、mRNAの品質管理が行われています。



翻訳制御

mRNAは、より効率的かつ安定的な翻訳を行うためにclosed-loop構造を形成します。基本的には、キャップ結合タンパク質eIF4E及びpoly (A) binding protein (PABP) がscaffold proteinであるeIF4Gを介してループを形成し、その安定化にHuタンパク質などが関連しているといわれています。


局在化

核から細胞質へと輸送されたRNAは、局在化を司るRBPや細胞骨格に結合するモータータンパク質およびアダプタータンパク質を介して末梢へと運ばれ、翻訳されます。また、RBPによる結合は、RNAが必要とされる場所に局在化されるまでの間、分解因子の攻撃からRNAを保護する役割も担っています。RBPは、”必要な時”に”必要な場所”でRNAが効率よく翻訳されるように時空間的な制御を行うことが明らかとなっています。



RNAi 経路(miRNA/siRNA/piRNA)

真核生物において、RNAi(RNA interference)は配列特異的な遺伝子サイレンシング機構として重要な役割を担っています。RNAiや関連する遺伝子サイレンシング経路においては、RISC(RNA-induced silencing complex)に取り込まれてガイド分子として機能するsmall ncRNAの存在が重要であり、microRNA(miRNA)、short interfering RNA(siRNA)、PIWI-interacting RNA(piRNA)の3種類に大別されます。これらのsmall ncRNAは、自分自身の塩基配列と対合できる標的配列をもつ様々な遺伝子の翻訳を抑制する働きがあり、生物の発生のタイミングや形態形成、細胞増殖や癌化など、非常に重要な生物学的機能を緻密に制御していることが知られています。
small ncRNAはそれ単独で働くわけではなく、RISCの中心的タンパク質であるArgonauteファミリータンパク質(AGO)に取り込まれて初めて機能を発揮します。RISC中のsmall ncRNAが標的mRNAを認識するガイドとして機能し、AGOやGW182からなるRISC構成因子が作用することにより、標的mRNAの翻訳抑制や分解などが生じます。

RNA 修飾

DNAやRNAの一部の塩基やリボースは化学修飾を受けていて遺伝子発現制御に関与しています。代表的な例として、DNAメチル化による転写抑制やtRNA修飾による翻訳制御があります。DNAやRNAの修飾状態の変化は発生や概日リズム、がんなどの疾患に関連することが報告されています。



その他の機能

RBPは、上記以外にも転写制御や翻訳に必要なrRNAおよびtRNAの生合成、さらにミトコンドリア生合成やウィルス複製など細胞内の多様なイベントにも関与していることが知られています。


パスウェイポスター

Regulation of eIF4E PDF版(316KB)  
Regulation of eIF4E  

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